L’identità di luogo sacro fu conferita al colle Guasco fin dal 380 a.C. quando i dori di Siracusa eressero un tempio dedicato a Venere Euplea protettrice della navigazione, eleggendo così questo promontorio ad acropoli cittadina.
Nel VI secolo sulle fondamenta dell’edificio pagano, ormai in rovina, fu edificata una basilica paleocristiana a tre navate intitolata a San Lorenzo nella quale, intorno al X secolo, furono traslate, dall’antica cattedrale di Santo Stefano, le spoglie dei Santi protettori Ciriaco, Liberio e Marcellino. In tale occasione venne modificata la struttura con l’inserimento di un nuovo corpo di fabbrica ortogonale in aggiunta a quello già esistente ottenendo così una pianta a croce greca.
La nuova facciata a salienti, orientata verso il porto, fu arricchita nel XIII secolo da un protiro composto da pietra bianca del Conero e marmo rosa di Verona. Nel XIV secolo la pianta fu trasformata con l’ampliamento del coro affiancato da due cappelle laterali. Nell’intersezione dei bracci venne, inoltre, realizzata la cupola il cui slancio verticale è sottolineato da dodici costoloni; per scaricarne il peso furono rialzate di circa tre metri le navate laterali occludendo così le monofore di quella principale. I quattro pennacchi della cupola sono ornati da angeli oranti di fattura bizantina come i capitelli del transetto di destra.
L’interno, suddiviso in tre navate, è coperto da un soffitto a carena di nave rovesciata in quelle maggiori, a semplici lacunari in quelle minori.
I transetti sono sopraelevati da cripte: quella di destra, antico museo lapidario dedicato alla Madonna delle Lacrime, è coronata da plutei policromi (fine XII secolo) raffiguranti l’Annunciazione, Santi, Profeti e animali simbolici; quella di sinistra ospita i corpi dei Santi protettori. A partire dal Mille il culto di San Ciriaco si afferma sempre più sino a che la Cattedrale fu a lui intitolata.
Il Santo, martirizzato a Gerusalemme nel 363, costretto ad ingerire piombo fuso, fu, secondo la tradizione, l’artefice del ritrovamento della Vera Croce per volere di Sant’Elena madre dell’imperatore Costantino.
Sopra la Cripta si trova l’altare dedicato alla Madonna Regina di tutti i Santi la cui immagine fu donata alla Cattedrale nel 1615 da un mercante veneziano a compimento di un voto.
Nel 1796, il dipinto fu oggetto di un importante prodigio: mosse ripetutamente gli occhi; questo miracolo, protrattosi per diversi mesi, fu riconosciuto dalla Santa Sede grazie alle numerose testimonianze raccolte.
